Novo anticorpo pode tratar lesões cerebrais e prevenir a doença de Alzheimer
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Os cientistas sabiam há anos que as pessoas que experimentam lesão cerebral traumática (TBI) correm maior risco de doença de Alzheimer mais tarde na vida.
Agora, uma nova pesquisa publicada na Nature não encontrou apenas o mecanismo pelo qual o TBI causa a doença de Alzheimer, mas também descobriu uma possível cura.
Advertisement PublicidadeO TBI pode ocorrer de várias maneiras.
Pode resultar de impactos grandes e únicos, como um golpe na cabeça ou de uma explosão explosiva.
Também pode acumular ao longo da vida pequenos impactos de cabeça, como em esportes de contato como futebol ou rugby.
AnúncioTais impactos não são raros. Em 2010, suspeitas de TBI enviaram 2. 3 milhões de pessoas para a sala de emergência.
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Problema Proteínas
Pesquisas anteriores identificaram as proteínas tau mal encadernadas como uma das causas da doença de Alzheimer.
Normalmente, as proteínas tau saudáveis (chamadas trans P-tau) trabalham dentro das células nervosas para formar o andaime que dá às células a forma e permite que elas funcionem corretamente.
No entanto, quando o processo de dobragem de proteínas vai mal, o cérebro pode, em vez disso, formar proteínas deformadas com deformidades (chamado cis P-tau).
Estas proteínas funcionam mal e danificam os geradores de energia dentro das células nervosas, levando eventualmente a toxicidade e morte celular.
Usando uma técnica de imagem cerebral chamada imunofluorescência, os pesquisadores examinaram o cérebro de pessoas com danos cerebrais relacionados a lesões crônicas. Eles descobriram que, em comparação com pessoas saudáveis, essas pessoas tinham níveis muito maiores de cis P-tau.
Publicidade PublicidadeAs proteínas tau dobradas foram particularmente concentradas nos axônios das células nervosas - os longos talos que os nervos projetam para se aliarem com outras células e formar conexões.
Mice as Models
Para encontrar a conexão causal, os pesquisadores voltaram-se para modelos de mouse.
Os ratos que receberam uma única lesão cerebral menor apresentaram níveis elevados de cis P-tau, mas esses níveis caíram de volta ao normal dentro de duas semanas.
PublicidadeOs ratos que receberam uma única lesão cerebral principal (simulando o que um soldado que sobreviveu a uma explosão pode experimentar) ou uma série de lesões cerebrais menores (simulando o que um atleta pode experimentar) apresentaram níveis elevados de cis P-tau que permaneceu por pelo menos seis meses.
Nos grupos de lesões cerebrais graves ou crônicas, cis P-tau também se espalhou por todo o cérebro, saltando de uma célula para a outra e deixando uma camada de morte celular em seu caminho. Essas proteínas podem se espalhar para o hipocampo e o córtex, que são responsáveis pela formação de memória e pelo controle executivo de emoções e comportamentos.
Publicidade PublicidadeCis P-tau tem a capacidade de matar um neurônio após o outro, eventualmente levando a enrolamentos neurofibrilares generalizados e atrofia cerebral. Kun Ping Lu, MD, Ph. D., Harvard Medical School"Cis P-tau tem a capacidade de matar um neurônio após o outro, eventualmente levando a enrolamentos neurofibrilares generalizados e atrofia cerebral, que são as lesões marcantes da doença de Alzheimer doença e lesão cerebral crônica ", explicou Kun Ping Lu, MD, Ph. D., professor de medicina na Harvard Medical School e chefe da Divisão de Terapia Translacional no Beth Israel Deaconess Medical Center, bem como coautor sênior no artigo, em uma entrevista com a Healthline.
A lesão cerebral física não foi a única coisa que poderia causar cis-P-tau também.
Os pesquisadores também submeteram células nervosas cultivadas ao estresse. Em particular, morrer de fome de oxigênio ou fatores de crescimento cerebral, como poderia acontecer se o fluxo sanguíneo fosse reduzido no cérebro após uma lesão.
AnúncioOs pesquisadores se enquadram em uma enzima chamada Pin1, que converte o cis-Pau tóxico em trans P-tau benéfico. A inanição de oxigênio desativou Pin1, enquanto a falta de fator de crescimento impediu o cérebro de construir o novo Pin1.
Juntos, este modelo de fluxo sangüíneo reduzido mostrou como lesão cerebral e outras formas de estresse podem levar ao aumento dos níveis de cis P-tau e seus efeitos tóxicos.
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Anticorpos para o resgate
Uma vez que identificaram o problema da proteína, a equipe de Lu aumentou o desafio de como enfrentar o problema.
Eles desenvolveram um anticorpo especial que poderia marcar cis P-tau, deixando solo o trans P-tau e neutralizando a proteína tóxica dentro das células. O anticorpo também pode evitar que o cis P-tau se espalhe para outras células.
Então veio o tempo para os testes. Em seu modelo de estresse, a administração dos anticorpos impediu a morte celular que eles tinham visto a causa cis-P-tau.
Em seguida, os pesquisadores testaram os anticorpos nos camundongos que receberam lesões cerebrais. Após duas semanas de receber tratamentos de anticorpos, os ratos com lesões cerebrais apresentaram níveis completamente normais de cis P-tau, e o dano do nervo aos axônios e geradores de energia foi revertido. A morte celular foi interrompida em suas trilhas.
Finalmente, a equipe de Lu testou o comportamento dos ratos. Os camundongos saudáveis mostraram cautela em uma tarefa de tomar riscos que é típica de camundongos. Os ratos com lesões cerebrais que receberam um anticorpo simulado como um placebo mostraram, no entanto, um comportamento marcante de risco, bem como muitos seres humanos que sobreviveram a lesões cerebrais.
Mas os camundongos cérebro feridos que receberam o anticorpo especial que visam cis P-tau não mostraram esse comportamento arriscado. Em vez disso, eles eram tão cautelosos quanto os camundongos saudáveis.
"Nossos experimentos subseqüentes e em curso mostram que o pré-tratamento e a injeção [cerebral] não são necessários", disse Lu. "Podemos atrasar o tratamento de anticorpos [horas] após o TBI e dar três a quatro injeções de anticorpos, o que é efetivo.Estes resultados sugerem que um tratamento de anticorpos a curto prazo após TBI pode ser suficiente para tratar TBI e prevenir suas conseqüências a longo prazo se não houver mais lesão cerebral. "
Pode prevenir a doença de Alzheimer?
Quanto a saber se este tratamento também pode prevenir o desenvolvimento da doença de Alzheimer, Lu está trabalhando no problema.
Uma vez que a doença de Alzheimer é dependente da idade, ele deve esperar que seus ratos de teste envelheçam antes de ver os resultados. Mas a teoria é promissora.
Existem algumas limitações para as descobertas de sua equipe. Os modelos de ratos, especialmente da doença de Alzheimer, não duplicam perfeitamente a versão humana da doença. E levará tempo desenvolver uma versão do anticorpo que funciona em seres humanos.
Mas Lu está otimista.
"A tecnologia de anticorpos é uma abordagem popular de desenvolvimento de drogas devido à sua extraordinária especificidade e alta taxa de sucesso", afirmou. "Além disso, o processo para converter nosso atual anticorpo de mouse em um que pode ser testado em seres humanos foi simplificado e pode ser feito dentro de alguns anos. Obviamente, isso dependerá do financiamento. "
Ele acrescentou:" Esses achados descobrem um novo mecanismo de doença precoce comum em TBI e doença de Alzheimer relacionadas ao esporte e às forças armadas e pode levar ao diagnóstico precoce, prevenção e terapia dessas doenças devastadoras. "
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