ZMapp e o Futuro "Growing" de Medicamentos Plant-Made

Milhares em risco de Ebola precisam de esperança, e essa esperança pode estar crescendo agora em uma estufa de Kentucky. Plantas como tabaco, milho e batatas podem criar proteínas complexas. Os pesquisadores agora controlaram a maquinaria interna dessas plantas para produzir algumas das proteínas terapêuticas, anticorpos e vacinas terapêuticas mais importantes já produzidas. Estes são chamados de produtos farmacêuticos fabricados em plantas, ou PMPs.

O processo de transformar um gene em uma proteína em uma cultura está sendo simplificado, otimizado e regulamentado. Ensaios clínicos para testar as primeiras proteínas "crescidas" estão em curso. PMPs atingem a maioridade, e a droga Ebola experimental ZMapp os tornou famosos.

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A crise do Ebola na África Ocidental está a expandir-se diariamente. De acordo com o CDC, mais de 1, 400 pessoas morreram por suspeita de infecção pelo Ebola no atual surto. Milhões mais estão em risco. Ebola não possui cura nem vacina.

Dois trabalhadores de ajuda americanos, o Dr. Kent Brantly e a missionária Nancy Writebol, acabaram de se isolar no Hospital da Universidade Emory de Atlanta. Eles superaram as probabilidades e se recuperaram da infecção com Ebola. Brancy e Writebol receberam o ZMapp.

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Embora os médicos não possam provar que a ZMapp foi a causa da recuperação desses pacientes, os resultados são encorajadores. As restantes doses de drogas não testadas foram enviadas para as áreas aflitas na África Ocidental.

Em 16 de agosto, funcionários da Monrovia, na Libéria, confirmaram que três médicos infectados receberam ZMapp. Na segunda-feira, funcionários informaram que um dos médicos, Dr. Abraham Borbor, morreu pela infecção. Borbor foi vice-médico-chefe do maior hospital da Libéria.

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Mesmo que o ZMapp acabe por ser bem sucedido, mais do tratamento não estará disponível por semanas ou meses. Por quê? As plantas precisam de tempo para crescer.

ZMapp "cresce" dentro de plantas geneticamente modificadas Nicotiana benthamiana (um primo frágil de tabaco). Mapp Biopharmaceutical e LeafBio desenvolveram esse cocktail de tratamento há apenas alguns meses. Ele combina anticorpos que anteriormente mostraram sucesso no aumento das taxas de sobrevivência de Ebola em macacos. As plantas fabricam esses anticorpos usando sua própria máquina interna.

Mudando de Antisorros para Anticorpos

As origens de ZMapp começaram com um tratamento de 100 anos para infecções sem cura: anti-soro. Originalmente, o anti-soro foi feito a partir do soro de pessoas (ou animais) que sobreviveram à mesma infecção. O soro é a parte "clara" do sangue. Não tem glóbulos vermelhos ou proteínas de coagulação. O soro contém muitas outras proteínas, incluindo anticorpos.

O soro de sobrevivente contém anticorpos contra o vírus ou bactéria que causou infecção. O tratamento anti-soro envolve tomar o soro do sobrevivente e injetá-lo em alguém recentemente exposto à mesma doença. Os anticorpos séricos ajudam a ativar rapidamente o sistema imunológico da pessoa recém-infectada.

Antes da descoberta de antibióticos como a penicilina e as vacinas para prevenir a infecção, utilizaram-se antisorpos para tratar infecções. Isso incluiu pneumonia, difteria, cólera e muito mais. Agora, os anti-soros combatem toxinas de mordeduras de cobras e combatem a raiva e as infecções contra o tétano.

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Coelhos infectados, ratos e até cavalos foram utilizados para gerar antisorpos. Isso foi caro e ineficiente. A compreensão moderna da genética e estrutura dos anticorpos ajudou a refinar o conceito de antisoro. Em vez de usar muitos anticorpos diferentes (anticorpos policlonais ou pAb), os pesquisadores agora escolhem apenas os mais eficazes. Em seguida, eles recriam o código genético para um anticorpo especialmente útil (chamado anticorpo monoclonal ou mAb).

Os genes para esse mAb são tipicamente inseridos em bactérias ou culturas de células animais. Essas culturas de células, em seguida, produzem grandes quantidades de mAbs, que são purificados e utilizados para tratamento. Nenhum produto de soro ou animal está envolvido. Isso elimina os riscos de trabalhar com agentes infecciosos mortais em animais.

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Em um comunicado de imprensa sobre o sucesso do precursor do ZMapp, chamado MB-003, o presidente da Biopharmaceutical da Mapp, Dr. Larry Zeitlin, disse:" Ficamos satisfeitos para ver o quão bem foram realizados os mAbs humanizados de MB-003. Também ficamos agradavelmente surpreendidos pela superioridade dos mAbs derivados da planta em comparação com os mesmos mAbs produzidos na cultura celular tradicional de mamíferos.

Este método cria medicamentos altamente eficazes, incluindo Herceptin (trastuzumab), uma quimioterapia com mAb para câncer de mama Humira (adalimumab) é um tratamento de mAb contra doença auto-imune. O emparelhamento tag-team de actoxumab e bezlotoxumab está em desenvolvimento para tratar a infecção Clostridium difficile. Existem mais de 350 tratamentos de mAb em desenvolvimento e mais de 30 Atualmente, no mercado.

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A manutenção de grandes cubas de culturas celulares para a fabricação de mAbs custa muito dinheiro. A introdução dos genes mAb em plantas cria um método de produção mais barato e de alto volume. O uso de plantas também reduz o risco de contaminação no produto final.

"Com a crescente demanda global de vacinas e outros produtos biológicos, o desenvolvimento de tecnologias para tornar mais seguros e melhores produtos continua a ser crítico ical ", disse o Dr. Vidadi Yusibov, diretor executivo do Fraunhofer Center for Molecular Biotechnology, em um comunicado de imprensa recente.

Plantas "infectantes" transforma-as em fábricas de proteínas

Os parentes do tabaco são mais comumente usados ​​para este novo processo. Pesquisadores alteraram as plantas semelhantes a tabaco cultivadas em Owensboro, Kentucky, para produzir três anticorpos contra Ebola e criar ZMapp.

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N. Benthamiana é cultivada dentro de fábricas similares a fábricas, por isso não coloca risco de tabaco comercial ou outras culturas. As folhas, que absorvem líquidos rapidamente, são facilmente infectadas com vírus ou bactérias.

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N. benthamiana é uma planta perfeita para o processo de agroinfiltração. O gene de anticorpo desejado é adicionado como um fragmento de DNA a uma bactéria de engenharia chamada Agrobacterium tumefaciens. Esta foi uma vez a fonte da doença da galinha da coroa nas plantas. Agora, foi aproveitado para saturar uma planta com DNA útil. As plantas são mergulhadas em uma solução de A. Tumefaciens e as folhas absorvem as bactérias. Então, os centros de fabricação seqüestrados das plantas começam a produzir a proteína desejada a granel.

Uma "farm" interna de trabalho é uma máquina bem oleada. Os robôs cultivam plantas, tratam plantas maduras com um banho para convertê-las em fábricas em miniatura, depois colhem e processem-nas.

A folha da planta de tabaco é o principal local de armazenamento de proteínas. Portanto, o processamento e a purificação devem começar imediatamente após a colheita. Extrair a proteína desejada ainda é caro e demorado. O tabaco e seus primos contêm alcalóides tóxicos que devem ser removidos antes que a proteína possa ser administrada como um medicamento.

Vai demorar um pouco antes que um cocktail de mAb ZMapp possa ser cultivado, refinado e purificado para uso. O processo também precisa ser dimensionado para atender as milhares de doses que serão necessárias. O ZMapp ainda precisa de ensaios humanos extensivos para determinar se é seguro e eficaz.

Medicamentos fabricados com vegetais também testados para HIV, MRSA, West Nile

Além do ZMapp para tratamento de Ebola, outros mAbs feitos em planta estão se movendo em direção a ensaios clínicos. O Mapp Biopharmaceutical continua a trabalhar em terapias de mAb produzidas em planta para o vírus Marburg (um primo de Ebola) e para o vírus respiratório sincicial. Um cocktail microbicida de mAbs contra o HIV e o herpes também está próximo de avançar para os ensaios clínicos de fase 1.

Outros pesquisadores estão desenvolvendo mAbs fabricados em plantas para o vírus do Nilo Ocidental. A raiva e hepatite mAbs estão sendo produzidos no tabaco. CaroRx é um mAb feito em planta usado para tratar as bactérias que causam cárie dentária e está atualmente em testes clínicos de fase 2.

As possibilidades são muito excitantes para estender a proteção de anticorpos a outras doenças como tuberculose, MRSA e mesmo HIV. O uso de plantas para produzir esses anticorpos protetores pode resultar em custos mais baixos e uma resposta mais rápida a um surto de doença.

PMPs têm aplicações além de anticorpos terapêuticos. A produção rápida de enormes quantidades de proteínas específicas é um grande benefício na produção de vacinas com plantas. Quando uma epidemia como a gripe suína atinge, os estoques de vacinas podem ser esgotados rapidamente. A produção vegetal de vacinas pode preencher as lacunas.

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No Fraunhofer Center for Molecular Biotechnology in Delaware, racks de N.Benthamiana plantas podem ser programadas para produzir uma grande variedade de vacinas. A próxima vez que uma epidemia atinge, a produção de PMP pode criar 2. 5 milhões de unidades de vacina em apenas uma semana.

Foram desenvolvidas vacinas produzidas em plantas para a cólera, tóxico Escherichia coli, hepatite B, vírus Norwalk e HPV. Mais está por vir. Existe ainda uma pesquisa em andamento sobre vacinas comestíveis. Isso permitiria que os pacientes simplesmente consumissem um alimento para criar imunidade.

Outras proteínas terapêuticas, como fatores de coagulação e outros produtos sanguíneos, também estão sendo produzidas em plantas. Dr. Henry Daniell, diretor de pesquisa de tradução na Faculdade de Medicina Dentária da Universidade da Pensilvânia, está colaborando com a farmacêutica Bayer para produzir anticoagulantes em folhas de alface.

"Além do ZMapp, há muitos desenvolvimentos recentes neste campo", disse Daniell à Healthline. "[A revista] Nature apresenta uma de nossas publicações sobre hemofilia produzida em cloroplastos de alface. Isto é desenvolvido com um acordo de US $ 100 milhões com uma grande empresa farmacêutica. Então, este campo está avançando rapidamente. "

As células de lechada liofilizadas são resistentes aos ácidos do estômago. Eles podem ser tomados por via oral e ainda absorvidos no intestino, ao contrário da maioria dos produtos proteicos delicados. Com a crescente necessidade de mais proteínas terapêuticas, uma técnica de fabricação rápida e acessível seria um grande benefício. E as principais empresas farmacêuticas estão sentadas e tomam conhecimento.

O atual surto de Ebola é o maior e mais grave já visto. Mesmo que os esforços para conter a onda de novas infecções sejam bem sucedidos, outro surto ocorrerá. Os anticorpos e vacinas cultivados na planta permitirão a produção rápida de drogas em resposta às epidemias do futuro.

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